一、概述

1.恶性高热（malignant hyperthermia，MH）是一种以常染色体显性遗传为主要遗传特征的临床综合征，其典型临床表现多发生于应用吸入挥发性麻醉药如氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷和（或）去极化神经肌肉阻滞药琥珀酰胆碱之后。此外，据文献报道，高强度训练等非药物因素也可诱发MH。

2.临床上爆发发型MH患者表现为核心体温急剧升高和重度酸中毒，其原因是骨骼肌细胞内Ca2+水平调节的迅速失衡和随之产生的持续性骨骼肌代谢亢进，可进一步发展为横纹肌溶解。

3.MH具有罕见、起病急、病情进展迅速、病死率高等特点。

二、流行病学

1.国外文献报道，全身麻醉儿童MH的发病率（1/15 000）高于成人（1/50 000），多见于合并先天性骨骼肌肉疾病如特发性脊柱侧弯、斜视、上睑下垂、脐疝、腹股沟疝等患者中。

2.我国有散发MH报道，如抢救不及时，病死率高达73.5%。

三、遗传学特点

1. MH属于常染色体显性遗传病。

2. RYR1（ryanodine receptor 1）基因异常是大部分患者发生MH的分子生物学基础。

3.人类其他染色体上的基因改变也可能与MH有关。

四、发病机制

1. MH易感者的骨骼肌细胞肌浆网膜上的RYR1异常，在触发因素（主要是挥发性吸入麻醉药和/或琥珀酰胆碱）作用下，肌浆网内钙离子释放异常增加但不能有效再摄取，导致骨骼肌细胞内钙离子浓度异常增高，引发高代谢症候群、及横纹肌溶解等并发症。

2. MH易感者的骨骼肌神经肌肉接头功能正常。

五、临床表现

1. 爆发型MH，具有MH的典型临床特征，包括：多以高碳酸血症为首发症状，表现为在分钟通气量正常或者高于正常的情况下，呼气末CO2仍然持续升高，核心体温急剧升高（可能早期出现，也可能是晚期体征，最高可达40℃以上），可同时合并呼吸性和代谢性酸中毒、高钾血症、心动过速、肌肉僵硬/强直等高代谢临床表现。在发病24~36 h内，上述症状体征可能再次发作。爆发型MH至少包括以下症状体征中的3种：心脏症状、酸中毒、高碳酸血症、体温升高、肌肉强直。

2. MH还有其他类型，包括咬肌痉挛型、延迟发作型、单纯横纹肌溶解型等，这些类型的MH没有爆发型的典型临床表现，但也可随着触发药物的作用时间延长而转变为爆发型，应引起足够重视。 

3.临床工作中，使用挥发性吸入麻醉药和（或）琥珀酰胆碱后，出现不明原因的呼气末CO2升高，过度通气无效时，应该立即检查骨骼肌张力、监测患者核心体温。如果呼气末CO2升高、核心体温升高和骨骼肌张力增高三者同时存在，应该高度怀疑MH。

六、诊断

1.临床诊断：一般根据MH评分标准（clinical grading scale，CGS）进行临床诊断。CGS将临床表现分为七大类，每一大类对应的临床表现仅计一个最高分。根据总评分对应的MH可能性，进行临床诊断，详见表1和2。临床评分为“几乎肯定”就可以临床诊断MH，“较大可能”和“很可能”考虑为MH疑似，对临床诊断MH和MH疑似患者应进一步行基因检测。

表1.  MH的临床评分

表2. MH临床评分结果与发生MH可能性

2. 确诊方法：目前，咖啡因-氟烷骨骼肌收缩试验仍为确诊MH的标准诊断方法。因为该方法需要新鲜骨骼肌标本进行测试，当MH发生时立即实施本试验非常困难。因此，本诊断检测多用于易感者的筛查和确诊。

3. 基因检测：人类MH基因学改变较复杂，在基因突变分析时可能出现假阴性结果，须特别注意以下情况：（1）对临床诊断病例进行MH基因突变热点区域的检测，发现已知突变则可确诊，发现未知突变需进一步检测其表现型；（2）检测确诊病例的直系亲属，如携带与患者相同的突变即可诊断为MH易感者；(3)未发现与患者相同突变的直系亲属并不能排除MH易感者的诊断，尚需要做氟烷-咖啡因骨骼肌体外收缩试验进一步明确。

七、鉴别诊断

1.抗精神病药恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome）：使用抗精神病药可引起与MH类似危及生命的代谢紊乱，相关的代表药包括氟哌啶醇和氟哌利多。术前详细了解用药史有助于鉴别诊断。

2.肌营养不良症（muscular dystrophy）：肌营养不良症是指一组以进行性加重肌无力和支配运动肌肉变性为特征的遗传性疾病。患者一般有家族史和既往史，故可与MH区分。

3.中央轴空病(central core disease，CCD)：出生后即起病，运动发育迟缓，可伴有脊柱侧弯、先天性髋关节脱位、四肢关节挛缩等，肌张力低下，腱反射正常或减弱、消失，智力正常。

4.横纹肌溶解症（rhabdomyolysis）：MH与围手术期其他原因所引起的横纹肌损害的区别在于：MH易感者的骨骼肌细胞肌浆网膜存在先天缺陷，平常虽无异常表现，但在触发药物的作用下可出现骨骼肌强直收缩，从而出现横纹肌溶解的表现；而其他药物导致的横纹肌溶解的可能机制多为药物对骨骼肌细胞膜的直接损害（如降脂药）或神经递质异常（如NMS）等，骨骼肌本身并不存在先天异常。

八、预防

对于MH易感者，关键是避免MH发作，应做到以下几点：

1. 仔细询问家族史：对全身麻醉患者，特别是计划使用挥发性吸入麻醉药和琥珀酰胆碱者，应详细询问是否有可疑MH麻醉史及家族史。高度关注有麻醉中和麻醉后出现不明原因死亡家族史的患者。

2. 评估患者对MH的易感性：有异常高代谢类麻醉不良反应病史的患者、MH易感者一级亲属和合并先天性骨骼肌肉疾病的患者，是发生MH的高危人群。如果术前存在不明原因的乳酸脱氢酶或CK显著升高，也应提高警惕。

3.避免使用诱发MH的麻醉药物：一般情况下，局部麻醉药物均可安全使用。如果必须实施全身麻醉，应避免使用禁用药物（表3）。

表3. MH易感者禁用及可安全使用的药物

4.备用和（或）快速采购注射用丹曲林钠：鉴于MH罕见，发病快、病情进展迅速，死亡率高的特点，建议：（1）凡有挥发性吸入麻醉业务的医院应将注射型丹曲林钠纳入麻醉科抢救药品目录；（2）有临床需求的医院采购备用（1人份，即24~36瓶），按国家相关药品管理规定严格管理；（3）在医院现有“临时购药”的基础上，建立注射用丹曲林钠“临时紧急购药机制”以有效应对因各种原因“未备用”及“储备药物不足”等情况。上述抢救预案及流程应经本院医政管理部门审批备案。

5.采用呼气末CO2、体温、心电图、血压、脉搏氧饱和度等监测措施。

6. 应具备快速进行血气、电解质、肌红蛋白、心肌酶谱等检测仪器的综合服务能力。

7.使用新的麻醉面罩和呼吸回路：如有条件，麻醉科应常规配备一台未使用过挥发性吸入麻醉药的麻醉机或呼吸机。

8.成立以麻醉科为核心的多学科抢救小组：对相关医务人员进行全员培训，随时准备应对和治疗MH危象。

9. 如果麻醉过程无异常，术后观察患者至少3 h。如果观察到任何MH反应的显著征象，在MH征象最终消失后的12~24 h应密切观察患者。

10.建议MH患者及家属进行实验室诊断及基因检测。

11.随访：应特别提醒患者及与患者有血缘关系的所有亲属，如果今后接受麻醉，须主动告知麻醉科医师MH家族史。

九、治疗

（一）针对性治疗药物-丹曲林钠：

1.其机制是通过抑制肌浆网内钙离子释放，在骨骼肌兴奋-收缩耦联水平上发挥作用，使骨骼肌松弛。丹曲林钠不影响神经肌肉接头功能。

2.该药在体内通过肝微粒体酶降解，代谢物经尿和胆汁排出，另有部分以原形从尿中排出。不良反应包括肌无力、髙血钾、消化道紊乱及血栓性静脉炎等。

3.丹曲林钠只是抢救MH的治疗措施之一，无论是否应用丹曲林钠，均应根据患者的具体情况及所在医疗机构的条件，积极进行物理降温，纠正内环境紊乱，保护重要脏器功能等对症处理措施。

（二）MH的抢救处理

1.如出现MH的临床表现,立即采取下列抢救措施：

（1）立即求助，尤其是MH应急小组的帮助；

（2）立即终止使用挥发性吸入麻醉药和琥珀酰胆碱等，并尽快获取丹曲林钠；大孔径静脉通路注射丹曲林钠，国产注射剂型推荐首次剂量为1 mg/kg，每次追加1 mg/kg，直至症状消失或达到最大耐受剂量7mg/kg。

（3）更换钠石灰和呼吸管路，并用高流量新鲜气流进行过度通气，以洗出挥发性麻醉药物并降低呼气末CO2，有条件者可更换一台未使用过挥发性吸入麻醉药的麻醉机；呼吸环路吸入和呼出两侧加用活性炭过滤器（至少每1 h更换）；

（4）告知外科医师尽快结束手术，如不能短时间内结束手术，应更换为使用不诱发MH的药物维持麻醉。

2.对症处理的相关措施：

（1）立即开始降温（包括戴冰帽及酒精擦浴、静脉输注冷生理盐水、体腔内冰盐水灌洗、甚至体外循环降温等措施），体温降到38℃时停止降温，防止体温过低；

（2）纠正酸中毒（过度通气，pH＜7.2时静滴碳酸氢钠）；

（3）纠正电解质紊乱，主要治疗高钾血症并监测血糖；

（4）纠正心律失常（纠正酸中毒和高钾血症通常有效）；

（5）适当应用血管活性药等，以稳定血流动力学；

（6）持续监测呼气末CO2分压、分钟通气量、电解质、血气分析、CPK、肌红蛋白、凝血功能等；

（7）如果CK和（或）钾离子短时间迅速升高或者尿量降至0.5 ml·kg-1·h-1以下，应用利尿药物以维持尿量＞1 ml·kg-1·h-1，并用碳酸氢钠碱化尿液，防止肌红蛋白尿导致肾功能衰竭。

3.其他治疗措施：除了以上处理以外，如条件允许，应通过相关专科评估积极进行血滤、血浆置换等血液净化治疗，主要治疗酸碱失衡和电解质紊乱、肌红蛋白尿、高体温等问题。注意以下的相关内容：

（1）MH患者骨骼肌细胞破坏，释放肌红蛋白可能造成急性肾功能衰竭。此时可选择血液滤过联合血浆置换，重点清除肌红蛋白等较大分子物质，防治肾小管肌红蛋白管型的形成，减少肾功能损伤。血浆置换清除肌红蛋白不可避免地损失凝血因子和蛋白质等物质，应动态监测凝血功能，及时补充凝血因子和蛋白质等。

（2）连续肾脏替代治疗（CRRT）降温效果确切，温度可控性强的特点，实施方便。

（3）MH患者抢救过程中可请相关专科医师会诊，协助选择具体的血液净化方式、滤过膜孔径大小、抗凝方式（根据出血倾向，选择肝素、低分子肝素、枸橼酸钠或不进行抗凝）等。

（三）恢复期的监护及处理

1.加强监测和治疗以确保患者安全渡过围手术期。体征消失后持续监测24 h。如出现无寒颤时肌肉僵硬逐渐加重、异常高碳酸血症伴呼吸性酸中毒、无其他原因导致代谢性酸中毒、体温异常升高等则提示MH复发，应尽早对症治疗。

2.建议进行骨骼肌收缩试验明确诊断，并对患者及其直系亲属进行基因检测，筛选MH易感者并建立档案，并告知患者及有血缘关系的亲属，如果要接受麻醉，嘱其主动告知麻醉科医师MH家族史。

十、小结

1. MH是严重的麻醉药物并发症之一，起病急，病情发展迅速，抢救不及时可导致死亡。

2.应大力加强MH相关知识的普及和培训，需特别强调的是，MH重在预防和早期发现。

3.国产注射型丹曲林钠已经批量生产并投入临床使用，建议有需求的医疗机构应将丹曲林钠列入抢救药物目录，在酌情储备注射型丹曲林钠的同时，积极探索本区域快速配送丹曲林钠的联动应急机制，以有效应对“未储备”、“备药不足”等情况。

4.应用丹曲林钠的同时，尽早实施物理降温、纠正内环境紊乱、选择实施血液透析、滤过等肾脏替代等综合治疗措施，提高MH的综合救治水平。

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