随着全球手术量的不断增加以及加速康复外科（ERAS）临床实践的发展，麻醉药物所带来的问题，如苏醒、认知等日益受到关注，麻醉科医生越来越迫切地希望可以明确全麻药物的作用机制，并借此促进患者术后的快速康复。

不同的麻醉药物都作用于大脑，诱导相似的麻醉效应，但引发不同的神经环路效应，既往研究结果表明，全麻药物对同一神经核团的不同投射区域可能发挥着完全不同的作用，由此提示，全麻药物对中枢神经系统的调控很可能通过复杂的神经网络实现，基于此，有研究者提出了神经环路的网络调控学说，科学家们正在试图阐明麻醉药物对神经元个体的影响，但要揭示它们如何使机体失去意识，将是一个“难以破解的坚果”。

董海龙教授团队沿着全麻药物“如何起效”—“如何觉醒”——“如何影响”的研究思路攻坚克难，进行了大量的基础研究。

董海龙教授团队发现突触间谷氨酸能（Glu）和γ-氨基丁酸（GABA）能递质释放调节新机制（Neuropharmacology，2015；Cereb Cortex，2016），并证实脊髓前馈抑制回路介导长时程抑制效应（J Clin Invest，2013；Hippocampus，2015），由此揭示全麻药物具有兴奋性与抑制性双向调控作用，提出“双向调节”新假说，并阐明调节作用的神经环路机制。该假说受到国际学术的广泛认可。相关研究成果被多家权威杂志引用。

内源性大麻素是脑内最重要的神经调节递质之一，其1型受体是脑内分布最为密集的G蛋白偶联受体，突触前膜的大麻素1型受体可以反馈性地抑制突触前递质的释放，调节突触功能，进而影响了包括学习和记忆、情绪、疼痛等多种重要的生理功能。为了进一步描绘内源性大麻素发挥作用的主要核团和通路，研究者依次观察了调节睡眠—觉醒和意识的多个核团对大麻素的不同反应，这其中包括了穹窿周围核（Pef）、下丘脑腹外侧视前核（VLPO）、下丘脑背内侧核（DMH）以及内侧前额叶皮质（mPFC）。研究结果证实内源性大麻素系统通过DMH核团调节麻醉后的觉醒。

团队不仅得出内源性大麻素除了调节学习记忆和疼痛等生理作用，还参与调控全身麻醉的重要结论，并据此绘制出以内源性大麻素为特征的DMH-Pef-VLPO环路[J Clin Invest. 2017;127(6): 2295–2309]，这也是调控麻醉后意识恢复的关键意识神经环路。后续研究发现DMH中表达有大麻素1型受体的兴奋性突触可以同时兴奋核团内的两种主要神经元，即谷氨酸能神经元和γ-氨基丁酸（GABA）能神经元，产生了双向投射路径。其中，谷氨酸能神经元主要投射到促觉醒的Pef，GABA能神经元则投射至促睡眠的VLPO。

基于上述研究，团队发现Pef区食欲肽（Orexin）神经系统激活促进多种全麻药物觉醒，Orexin神经环路在麻醉觉醒中发挥主动作用，是麻醉向觉醒转换的 “扳机”，Orexin通过调控多个重要递质系统发挥主动觉醒促进作用。该项研究对于未来利用同样方法阐述全麻药物作用机制的神经环路基础具有重要意义。Orexin对麻醉觉醒调控研究被写入国际权威教科书，团队还据此研发出1.1类新型麻醉拮抗药。

团队发现全麻药物通过上调抗氧化活性激活生存信号（Anesthesiology，2016）；通过增强泛素化蛋白降解发挥保护作用（Mel Neurobiol，2015；Br J Anaesth，2015）；通过调节线粒体功能发挥神经保护作用（J Cereb Blood Flow Metab，2012；Br J Anaesth，2017），揭示了全麻药物的神经毒性和保护效应。

曹君利教授认为，基因的表观遗传类似于演奏的乐谱，同一乐谱在不同的演奏家手中可以呈现出多样的演奏效果，同样的遗传物质也能在不同环境刺激下表现出迥异的性状。在痛的表观遗传调控机制研究中，曹君利教授团队首次阐明miRNA和甲基化两种表观遗传方式协同调节慢性疼痛的发展，其中羟甲基化介导的表观遗传修饰调节伤害性感受，该项研究成果于2014年发表在Neurobiology of Disease。

兴趣丢失是慢性疼痛和抑郁共有的核心症状，但是之前以脊髓为中心的疼痛研究机制无法全面阐释疼痛，特别是慢性疼痛的发生发展过程。中脑多巴胺奖赏系统由中脑腹侧被盖区（VTA）及其投射靶区伏隔核（NAc）、额前皮质（PFC）、杏仁核、海马等组成，VTA是产生该系统核心神经递质多巴胺的主要部位。中脑多巴胺奖赏系统主要参与神经精神疾病及药物成瘾有关的奖赏效应，因此，中脑多巴胺奖赏环路是兴趣产生的脑结构基础，中脑奖赏系统可能是慢性疼痛和抑郁共享或者相互调节的环路机制。

基于上述理论基础，曹君利教授团队以中脑多巴胺奖赏系统为切入点，综合利用在体和离体投射选择性电生理记录、光遗传学、条件性基因敲除、神经药理等神经科学研究技术，在慢性坐骨神经结扎引起的神经病理性疼痛模型上，系统阐明了慢性疼痛状态下，中脑奖赏系统参与慢性疼痛调控的神经环路机制。

团队经研究发现，VTA 多巴胺（DA）神经元放电频率和模式的变化介导抑郁的易感性（J Neurosci，2010），慢性疼痛状态下，VTA DA神经元放电频率和爆发式放电模式增加，光遗传学技术激活蓝斑后VTA神经元具有抗抑郁效应，激活VTAα_1b和β₃肾上腺素受体可逆转DA神经元异常变化，产生抗抑郁效应（Biol Psychiatry，2017、2018）。

多年来，曹君利教授及其团队成员一直致力于脊髓中的PAIN GAIN机制、痛的神经环路机制、痛感觉和痛情绪相互作用、疼痛和抑郁的共病机制等方向的基础研究，历年来的重磅研究成果发表在多家基础科学研究杂志。在科学研究的漫漫长路上，浓厚的兴趣和扎实的付出是重要的支撑力量。曹君利教授强调，只有通过个人的进步才能带动整体的团队前进，才能以此为支点，真正撬动学科的发展。

最后，热烈祝贺董海龙教授教授与曹君利教授荣获2017年度中华医学会麻醉学分会杰出研究奖，希望通过所有学者的不懈努力，以研究推动麻醉学科发展！