首先，我们来了解一些关于阿片受体G蛋白偏向性的背景知识。虽然阿片类药物的作用机制仍未阐明，但是关于阿片类药物作用机制的假说可大致分为三类：①经典的阿片受体学说：阿片受体广泛分布，阿片受体已经明确的至少存在4种亚型：μ、κ、δ、Nop；②G蛋白偶联受体（GPCR）介导阿片类药物的镇痛作用：内源性配体或药物与阿片受体结合并激活G蛋白（三个不同的蛋白亚单位），从而导致抑制的多重效应，其中μ受体与抑制型蛋白（Gi）偶联，产生镇痛作用，μ受体与兴奋型蛋白（Gs）偶联则引发镇痛相关副作用；③β-arrestin通路介导阿片类药物副作用：有研究指出，现有阿片类药物对G蛋白通路/β-arrestin偏向性的相对值与其诱导的呼吸抑制的程度具有显著相关性，G蛋白通路主要介导镇痛作用，β-arrestin通路则与胃肠道功能紊乱、呼吸抑制、药物耐受等副作用有关。

由上述背景知识可知：Gi蛋白与β-arrestin蛋白是μ受体激活后的两个方向：①Gi蛋白通路：阿片诱导钙离子流动或通过Gi信号激活G蛋白门控的内向整流钾通道，从而抑制腺苷基环化酶，产生镇痛作用；②β-arrestin蛋白：激活Mu阿片受体后引起β-arrestin蛋白聚集，引发阿片类药物相关的呼吸抑制、便秘、成瘾性等问题。因此，研发G蛋白偏向性激动剂可在保持经典G蛋白信号的同时减少β-arrestin的相互作用，充分镇痛的同时副作用更少。而且现有证据表明，无论是已经投入临床应用，还是正在临床研究阶段的G蛋白偏向性激动剂，用于急性疼痛治疗都取得了不错的效果。

 TRP离子通道  瞬时受体电位（TRP）是一类在外周和中枢神经系统分布很广泛的通道蛋白，负责各种器官反应包括视觉、温度感觉、嗅觉、味觉、机械感觉。TRP家族通道结构具有多样性，哺乳动物的TRP共计6个亚族、28个亚型。TRP受体分为四聚体结构，单个亚基由6个跨膜片段组成。TRP通道可允许钠离子、钙离子进入胞内，最新证据表明，TRP通道在调节细胞内钙离子浓度中起重要作用。

TRP通道既是伤害性信号的传感器/感受器，又介导异常炎症性或神经性疼痛信号，而且TRPV1、TRPV3、TRPM8、TRPA1已被明确证明与病理性疼痛有关。TRPV1激动剂已有药物投入临床应用，而TRPV1拮抗剂因出现的体温升高及热痛觉异常而开发受阻。

 VGCC离子通道  电压门控钙离子通道（VGCC）有10种钙离子通道亚型，分为L型通道、N型通道、T型通道、R型通道以及P/Q型通道，T型通道由低压激活，其余7种通道由高压激活。VGCC是在可兴奋细胞（如肌肉、神经胶质细胞、神经元等）膜中发现的一组电压门控离子通道，控制钙离子的选择性流入。

外界伤害性刺激以及疼痛介质的产生增加了钙离子通过VGCC内流，升高的钙离子信号可以促进传递到中枢神经系统的神经活动增加，从而增加痛觉。在疼痛发生时Cav2.2、Cav3（特别是Cav3.2）通道表达上调，针对Cav2.2、Cav3通道的抑制剂存在镇痛作用，也是此类新型镇痛药物的主要研发思路。我们熟悉的普瑞巴林、加巴喷丁通过作用于中枢神经的VGCC通道从而治疗慢性神经疼痛。

 VGSC离子通道  目前已知的电压门控钠离子通道（VGSC）的α亚基共有9种，分别为Nav1.1~Nav1.9。以Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9为靶目标开发的选择性阻滞剂有望在达到镇痛效果的同时降低心脏及中枢神经毒性反应，目前尚无选择性VGSC通道阻滞剂投入临床使用。

神经生长因子（NGF）属于生长因子家族，NGF是由2条120个氨基酸肽链组成的同源二聚体，通过非共价键形成一个26kDa的蛋白质。NGF与酪氨酸激酶受体结合，影响轴突的生长或再生、雪旺细胞可塑性、髓鞘形成、微管稳定性和神经元存活。NGF受体拮抗剂在研的药物较多，但是尚未投入临床应用的药物出现。

大麻这一古老的药用植物从公元200年前就一直作为治疗多种疾病的植物药使用，大麻素受体属于G蛋白偶联受体，主要包括CB1和CB2两种受体亚型。虽然大麻素受体激动剂用于镇痛是一个研究热点，但是进入到临床阶段的新分子药物很少，部分药物的临床镇痛效果并不好。

N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体是一种内源性兴奋性神经递质谷氨酸受体亚群，目前已经投入临床使用的NMDA受体拮抗剂是麻醉镇静药物氯胺酮和治疗阿尔兹海默的美金刚，已经刊发的荟萃分析表明，氯胺酮具有具有一定的镇痛作用，但是美金刚无镇痛作用。

P2X受体属于配体门控离子通道，P2X受体是非选择性阳离子通道，其中钙离子通量最大，导致膜去极化和细胞钙内流，P2X受体最常被ATP激活。P2X拮抗剂在镇痛领域目前无产品上市，部分研发药物进行到临床试验阶段。